Álcool Perílico - tumores cerebrais: estudo apresentado na Asco 2010

O Prof. Clovis Orlando Pereira da Fonseca, professor associado de neurocirugia da Universidade Federal Fluminense e a Prof. Thereza Quírico dos Santos, professora titular do Departamento de Biologia Celular e Molecular da mesma universidade são coordenadores de pesquisas com o Álcool Perílico administrado por via inalatória, em pacientes com gliomas malignos.

Uma importante característica do gliomas malignos é sua tendência à recidiva em curto intervalo de tempo devido à resistência dessas células tumorais às terapias convencionais adjuvantes: radioterapia (RT) e quimioterapia (QT). Estudos mostram que dano ao DNA, por administração seqüencial dessas modalidades terapêuticas às células de gliomas, pode ativar vias de sinalização da Ras, via receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), contribuindo para resistência à indução de apoptose. A inibição da Ras e/ou do EGFR parece eliminar o antagonismo observado entre RT e QT, realçando indução a apoptose das células de gliomas tratadas. Esses achados sugerem que estratégia visando à inativação dessas vias de sinalização pode ser crucial para a eficácia de modalidades terapêuticas combinadas no tratamento dos gliomas.

O álcool perílico (AP), um monoterpeno monocíclico hidroxilado que apresenta efeitos antitumorais em uma variedade de modelos experimentais, possui efeitos antiangiogênicos e pró-apoptóticos, interferindo nas vias de sinalização mediadas pelo oncogene Ras. Estudos pré-clínicos mostram que o AP induz apoptose em células pancreáticas, células leucêmicas Bcr/Abl transformadas, células de carcinoma mamário e linhagens celulares de glioblastoma previamente tratadas com radioterapia. Estudo do nosso grupo mostrou que o AP induz apoptose em linhagens celulares e células de explante de glioblastoma. Devido a sua ação promissora na inibição do crescimento de diferentes tipos de tumores, além de apresentar baixa toxicidade, o AP vem sendo testado em ensaios clínicos fase I e fase II em diversos tumores refratários ao tratamento padrão.

No congresso ASCO 2010 que ocorreu entre os dias 4 a 8 de junho de 2010 em Chicago, a administração intranasal de álcool perílico foi apresentada como uma nova terapêutica inibidora de Ras, nos tumores cerebrais. Abaixo, o resumo do estudo.

Nova abordagem terapêutica para tumores cerebrais: a administração intranasal de álcool perílico, um inibidor de Ras

Resumo em português:

(tradução google)

Autor (es): CO Fonseca, Universidade Federal Fluminense, Niterói, Brasil
Antecedentes: Historicamente, o periódico do glioblastoma (GBM), tem uma sobrevida média de 3-6 meses. Ras ativa contribui para o fenótipo maligno destes tumores cerebrais. Estamos realizando fase I / II para avaliar a atividade antitumoral da administração intranasal de um inibidor de Ras, o álcool perílico (POH), em esquema 4 × ao dia em pacientes com recidiva de gliomas malignos. Métodos: Foi incluído 89 adultos com GBM recorrente que receberam uma dose intranasal diária de 440 mg POH e 52 pacientes com GBM combinados como grupo controle histórico. Resultados: Seis meses de sobrevida livre (doença estável) foi de 48,3% para pacientes tratados com POH significativa (p = 0,0001) a sobrevivência vantagem em relação ao controle histórico do grupo não tratado. Sobrevida média de GBM secundário foi de 11,2 meses, superior (p = 0,0002) do que GBM primário (5,9 meses). Idade análise ajuste multivariado mostrou diferença significativa (p = 0,0002) na taxa de sobrevivência entre GBM primário e secundário . Pacientes com tumores localizados em regiões profundas (tálamo, gânglios da base) sobreviveu por mais tempo (p = 0,0083) do que aqueles com tumores em regiões do lobo. Radiográfica melhoria e redução da dose de corticosteróide (36%) mais associado a um atraso para a progressão. Conclusões: administração intranasal de POH aumentou a sobrevida global dos pacientes com GBM recorrente em comparação com controles históricos, mas principalmente os pacientes com GBM secundário e aqueles com tumor localizado em regiões profundas do cérebro sem evidência clínica de efeitos colaterais por mais de um ano.

Em inglês

Abstract: Background: Historically, recurrent glioblastoma (GBM) has a median survival of three to six months. Since active Ras contribute to malignant phenotype of these brain tumors we are conducting a phase I/II study to evaluate the antitumoral activity of intranasal administration of a Ras inhibitor, perillyl alcohol (POH), in a 4× daily schedule in patients with recurrent malignant gliomas. Methods: It was included 89 adults with recurrent GBM receiving daily intranasal administration of 440 mg POH and 52 matched GBM patients as historical control group. Results: Six month free survival (stable disease) was 48.3% for POH-treated patients with significant (p = 0.0001) survival advantage compared with historical control untreated group. Median survival rate of secondary GBM was 11.2 months, longer (p = 0.0002) than primary GBM (5.9 months). Age adjustment multivariate analysis showed significant difference (p = 0.0002) in the survival rate between primary and secondary GBM. Patients with tumors localized in deep regions (thalamus, basal ganglia) survived longer (p = 0.0083) than those with tumors in lobar regions. Radiographic improvement and reduction of corticosteroid dosage (36 %) further associated with a delay towards progression. Conclusions: Intranasal administration of POH increased the overall survival of patients with recurrent GBM in comparison with historical controls, but especially patients with secondary GBM and those with tumor localized in deep regions of the brain without clinical evidence of side effects for over a year.

Fonte: http://abstract.asco.org/AbstView_74_40662.html