Melatonina e Câncer

Na postagem anterior relatei a experiência do Dr.Ben Williams, o médico americano sobrevivente a mais de 18 anos de um terrível tumor cerebral denominado Glioblastoma Multiforme. Ele pesquisou e aliou ao tratamento convencional estratégias complementares, como o consumo de alguns alimentos chave, como brócolis, frutas vermelhas, cebolas, produtos de soja, chá verde, etc, além de alguns suplementos, dentre estes a melatonina, que é um   hormônio que influencia a regulação do sono, dentre outras funções também e é produzido naturalmente pelo organismo quando anoitece, em resposta ao escuro da noite. Mas muitas pessoas, por diversos motivos, não tem a produção necessária e vários estudos demonstraram a estreita relação entre a "baixa" de melatonina e diversas doenças, estre elas o câncer. No Brasil, a venda de melatonina é proibida... Muitos médicos não sabem explicar por que, tendo em vista que muitos outros remédios potencialmente perigosos e com risco de efeitos colaterais graves  são vendidos livremente. Nos Estados Unidos e Europa, muitos remédios vendidos livremente no Brasil são proibidos, mas a melatonina não é proibido e custa muito barato, sendo possível encontrar em lojas de conveniência ou supermercados. Na Europa, alguns pediatras prescrevem para bebês acima de 6 meses. Meu filho Vitor faz uso, mas não constante como acredito que deveria ser. Eu também uso eventualmente e jamais sentimos qualquer efeito colateral. Como não tem no Brasil, compramos no exterior...

Bom, abaixo  uma Revisão de Literatura sobre Melatonina e Câncer, que foi publicada na Revista Brasileira de Cancerologia em 2005, cujos autores são Júlio Anselmo Sousa Neto,  professor Doutor Adjunto de Neuroanatomia do departamento de Morfologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais e Paulo Mallard Scaldaferri, na época acadêmico do quinto ano do curso de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, bolsista do Projeto de Iniciação à Docência do departamento de Morfologia do ICB/UFMG. 


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Melatonina e câncer - revisão da literatura

Melatonin and cancer - a review of the literature

Resumo

Este trabalho apresenta uma revisão da literatura das três últimas décadas sobre o papel da melatonina (MEL) na etiopatogenia e no tratamento do câncer. Os principais mecanismos de ação da MEL envolvem a regulação imunológica, efeitos bioquímicos e metabólicos. São relatados estudos in vitro e in vivo, inclusive em humanos com neoplasias malignas avançadas e/ou metastáticas, como tumores de mama, próstata, pulmonar, gástrico, hepático, ovariano e de intestino. Duas ações benéficas da MEL no tratamento do câncer são aparentemente

importantes: a oncostática e a protetora contra os efeitos adversos da quimioterapia (mielossupressores, neurotóxicos e hematológicos). A MEL também passou a ser utilizada em uma nova modalidade de terapia oncológica, a imunoterapia, na década de 1990 para tratar pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas.

Palavras-chave: Melatonina; Neoplasias; Imunoterapia; Glândula pineal.

Abstract

This paper is a literature review of the three last decades about the role of melatonin (MEL) in the pathogenesis and

treatment of cancer. MEL's major mechanisms of action involve immunologic regulation, biochemical and metabolic effects. In vitro and in vivo studies are described, including some in humans with advanced or metastatic cancer (breast, prostatic, pulmonary, gastric, hepatic, ovarian and intestinal tumors). MEL has two particularly important actions: oncostatic and protective against the main adverse effects of chemotheraphy (myelodisplastic, neurotoxicand hematologic). MEL was first used as a new type of oncologic therapy, the immunotherapy, in the 1990s to treat patients with non-small cell lung cancer.

Key words: Melatonin; Neoplasms; Immunotherapy; Pineal gland.

INTRODUÇÃO

A melatonina (MEL) é o principal hormônio da glândula pineal. Foi isolada pela primeira vez em 19581. Ela é produzida e secretada, principalmente, pelos pinealócitos da glândula pineal, segundo um padrão rítmico, com pico secretório no período noturno e quase nenhuma síntese no período diurno. Após a pinealectomia, a MEL ainda pode ser detectada no plasma, na urina e no hipotálamo, persistindo o seu ritmo de secreção, porém, com redução de amplitude dos níveis séricos. Além da glândula pineal, a MEL já foi isolada na retina, em células do trato gastrintestinal, hemácias humanas, dentre outros. 

Existe uma única via neural que regula a atividade metabólica da pineal, com origem nos fotorreceptores da retina e projeção ao núcleo supraquiasmático do hipotálamo. Este inerva a pineal através de fibras que fazem parte do sistema nervoso autônomo simpático. O núcleo supraquiasmático é considerado o relógio biológico do homem, e as projeções retino-hipotalâmicas que chegam a ele fazem a interação entre o ambiente cíclico externo e o relógio interno. 

A biossíntese da MEL nos pinealócitos utiliza o aminoácido triptofano, pouco abundante em dietas regulares. Pela ação da enzima hidroxilase, o triptofano é convertido em 5-hidroxitriptofano que, pela ação de uma descarboxilase, origina a serotonina (5-hidroxitriptamina). As concentrações de serotonina são elevadas na pineal e sua conversão em MEL envolve duas enzimas principais: a N-Acetil-Transferase (NAT) e a Hidroxi-Indol-Orto-Metil-Transferase (HIOMT). A primeira converte a serotonina em N-acetilserotonina e a segunda transfere um grupo metil da S-adenosil-metionina para a N-acetilserotonina, originando a 5-metoxi-triptamina (MEL). 

Através da regulação do ritmo circadiano, a secreção de MEL está intimamente sincronizada com o período de sono. A ingestão ou inalação de MEL aumenta a propensão ao sono, a qualidade do sono e a duração do REM (sono de movimentos oculares rápidos ou sono paradoxal). 

Alguns achados de puberdade precoce associada a baixos níveis de MEL e de hipogonadismo associado a níveis altos da mesma dão suporte à hipótese de que a MEL tem um papel na regulação da puberdade.

Há evidências de que a pineal afete o sistema imunológico. A pinealectomia diminui a resposta primária de produção de anticorpos e aumenta a resposta secundária. O timo responde à pinealectomia com aumento no peso e diminuição do número de mastócitos.

O hormônio tem efeitos atenuadores da lesão celular induzida por radicais livres, devido à sua capacidade de

reagir com radicais hidroxila (OH-) para formar (in vitro e in vivo) a 3-hidroximelatonina cíclica (3-OHM), metabólito estável da MEL. O 3-OHM é, inclusive, um bom marcador biológico da produção de OH- in vivo.

Na década de 1970, estudos demonstraram possíveis efeitos antimitóticos da MEL. Banerjee et al. demonstraram que ela exercia um efeito similar ao da colchicina. Em seguida, outros estudos confirmaram o achado e demonstrou-se que a MEL interagia com os microtúbulos e que era capaz de inibir a mitose em três diferentes linhagens de células. Suspeitou-se, assim, que ela poderia exercer alguma atividade antineoplásica.

Grande número de estudos foi, então, realizado sobre o papel da MEL em diversos tipos de câncer, principalmente na última década. Já foi sugerido até mesmo que a presença global de luz artificial à noite deve ter implicações no aumento dos casos de câncer. Novas pesquisas com a MEL podem abrir portas de uma nova era da terapêutica oncológica: a imunoterapia.

MELATONINA E CÂNCER

Histórico

As primeiras correlações entre a pineal e o combate ao câncer datam do final do século XIX33, quando alguns

médicos já ofereciam extratos de pineal a seus pacientes oncológicos. Em estudo pioneiro realizado em 198134, foi injetado o DMBA (dimetil-benzo-antraceno), substância que estimula o aparecimento de câncer de mama, em um grupo de ratas divididas em um grupo que receberia a MEL e outro não. Ao fim de noventa dias, 50% das ratas que não receberam MEL apresentaram tumores, ao passo que nenhuma rata que recebeu o hormônio desenvolveu tumores. Cessada a administração de MEL ao grupo tratado, 20% dos animais apresentaram tumores.

Foi observada a redução de 31% da MEL na urina de mulheres com câncer de mama, além da redução do pico noturno do hormônio em pacientes com esta doença36. Novos estudos demonstraram atividade antimitótica da MEL in vitro. Observou-se crescimento de tumores e tendência à metastatização após a pinealectomia. Em 1987 o primeiro ensaio clínico para avaliação da resposta do hormônio em humanos foi realizado por Lissoni et al., que utilizaram a MEL no tratamento de 20 pacientes com tumores avançados, com resposta positiva em 6 pacientes.

Foi avaliada a resposta ao hormônio em pacientes com cânceres intratáveis pelos métodos convencionais, constatando-se que os níveis da MEL estavam uma ação predominantemente oncostática, e alguns autores passaram a estudar seu uso como adjuvante na terapêutica oncológica. O hormônio também se revelou um imunomodulador eficiente na terapêutica associada à IL-2 (interleucina-2), com resultados positivos. A administração de IL2 estimula a destruição plaquetária, através da ativação de macrófagos periféricos e a terapia adjuvante com MEL diminuiu a trombocitopenia iatrogênica.

O período entre o final da década de 90 e o início dos anos 2.000 foi marcado pela tentativa de decifrar o mecanismo de ação através do qual a MEL atuaria sobre a oncogênese, e eles são tratados em maiores

detalhes a seguir.

Possíveis mecanismos de ação da MEL no câncer

A MEL está envolvida na regulação da adaptação à intensidade de luz, das mudanças diárias do ciclo claridade-escuridão e mudanças sazonais. O hormônio exerce seus efeitos através de um grupo de receptores de alta afinidade ligados à proteína G.

Os receptores de MEL ativam segundos mensageiros, (entre os quais destacam-se cAMP (Adenosina-onofosfato-
cíclico), cGMP (Guanosina-mono-fosfatocíclico), diacilglicerol, inositol trifosfato, ácido aracdônico, concentração intracelular de cálcio) cuja ação resulta geralmente em inibição e requer a ativação prévia da célula por um agente estimulante, pois os níveis basais dos segundos mensageiros não são alterados pela MEL. Os mecanismos moleculares de ação da MEL não são claros, mas envolvem, provavelmente, duas vias: uma de inibição da adenil-ciclase e outra de regulação do metabolismo de fosfolipídios e cálcio.

Os receptores de MEL são abundantes na parte tuberal da hipófise, no núcleo supraquiasmático do hipotálamo, na área pré-óptica medial, hipotálamo anterior, nos núcleos ventromedial e dorsomedial do hipotálamo, parte distal da adeno-hipófise, núcleos paraventricular e ventral anterior do tálamo, hipocampo, córtex cerebral, retina, cerebelo, mesencéfalo e ponte. Foram detectados também em outros sítios como nas artérias do círculo arterial do cérebro, no baço e nas células gonadotróficas.

Os efeitos oncostáticos e oncoprotetores da MEL podem estar relacionados às suas propriedades bioquímicas e/ou metabólicas e uma série de estudos foram realizados a fim de desvendar seu mecanismo de ação.

Um mecanismo proposto para a ação oncostática da MEL é a inibição do GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas), inibindo assim a liberação dos hormônios LH (luteinizante) e FSH (folículoestimulante) e, por conseqüência, reduzindo a produção ovariana de estradiol. Dessa forma se reduz a resposta mitogênica do câncer de mama ao estradiol, o que pode explicar os efeitos protetores da MEL neste tipo de câncer.

A MEL induz um atraso na transição G1/S em linhagens MCF-7 do câncer de mama humano e em células do carcinoma JAr in vitro.

Outra hipótese se relaciona à ação da MEL sobre resposta imunológica inespecífica. Receptores de MEL já foram encontrados em linfócitos T-helper e monócitos. Através da ligação da MEL aos primeiros, há estímulo para a produção de interleucina-4, que aumenta a atividade de outras células da resposta imune. Há estímulo à produção de células "Natural Killer". A MEL inibe a destruição plaquetária mediada por macrófagos, e por isso, é capaz de evitar a trombocitopenia induzida pelo tratamento com interleucina-253 . A produção do fator de necrose tumoral (TNF) é inibida pela MEL, provavelmente por sua atividade antioxidante, o que representa uma proteção em relação ao desenvolvimento do choque endotóxico que pode ser induzido por aquela substância. Outros efeitos metabólicos da MEL já foram sugeridos em situações mais específicas, como a inibição in vivo da captação de ácido linoléico - e conseqüente redução de sua conversão intracelular em um produto mitogênico - em células do hepatoma 7288CTC57.

O complexo processo de carcinogênese ocasionalmente envolve o estresse oxidativo. Estudos comprovaram a atividade antioxidante da MEL. O esquema mais simples de carcinogênese envolve três etapas: iniciação, promoção e progressão; e o estresse oxidativo participa de todas elas. A ação antioxidante da MEL diminui a formação de radicais livres, reduzindo as lesões ao DNA. Com a evolução da idade, os níveis de MEL diminuem, o que pode contribuir para a maior taxa de doenças oncológicas em pacientes mais velhos. Pela ação antioxidante, Vijayalaxmi et al. propuseram que a MEL tem efeito radioprotetor, reduzindo o dano celular causado pela radiação ionizante.

Outro efeito benéfico da MEL é a redução da caquexia que acompanha a maioria das doenças oncológicas avançadas, prevenindo a perda de peso e diminuindo a astenia e os sintomas depressivos. Estes efeitos foram mediados, ao menos em parte, por uma redução na secreção do TNF, cujos níveis foram maiores nos pacientes com doenças malignas do que nos controles.

A MEL interage com os medicamentos utilizados na terapêutica oncológica. Já foi demonstrado que a MEL aumenta a sensibilidade das células ao tamoxifeno, e essa associação pode ser considerada em terapias
refratárias a essa substância. A associação da MEL com a interleucina-2 (IL2) mostrou bons resultados, como o
maior índice de citólise mediada por IL-273-. Quando associadas, a naltrexona, a MEL e a IL-2, foi observado
aumento da linfocitose. A linfocitose é um importante indicador de bom prognóstico do tratamento com IL-
2.

Apesar dos efeitos oncostáticos e oncoprotetores da MEL serem inquestionáveis, os seus mecanismos de ação ainda não estão bem esclarecidos. Há evidências de que ela atue diferentemente em tipos distintos de câncer e, apesar da existência de teorias consistentes, há necessidade de novos estudos para a comprovação dos mecanismos mais importantes em cada caso.

Efeitos da MEL nos diversos tipos de câncer


Câncer de mama

O câncer de mama é o câncer mais comum entre as mulheres da América do Norte e oeste da Europa. No Brasil, é ultrapassado apenas pelo câncer de pele. Conceitualmente, pode ser classificado desde in situ até o carcinoma invasor. O três principais fatores de risco para o desenvolvimento dessa doença são: pertencer ao sexo feminino, ter mais de 50 anos e ter história familiar positiva.

O tratamento se baseia no estádio da doença e pode envolver a tumorectomia com radioterapia, mastectomia, administração de drogas como a ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluouracil e tamoxifeno em pacientes com receptores de estrogênio positivos. Em geral, associam-se terapias com capecitabina, anticorpo anti-HER-2/ neu, paclitaxel, etc.

O câncer de mama ocupa um papel ímpar na história  do uso da MEL, pois os primeiros indícios de que o hormônio poderia ser útil na terapêutica oncológica surgiram no estudo dessa doença, conforme descrito anteriormente. 

Cohen et al.foram os primeiros a sugerir que a atividade diminuída da glândula pineal poderia contribuir para a gênese de tumores de mama, por provocar hiperestrogenismo relativo. Essa teoria foi complementada por experimentos in vitro que demonstraram as ações antiproliferativas da MEL sobre células de câncer de mama. A teoria foi corroborada pela descoberta de novos mecanismos de ação da MEL, como suas propriedades antioxidantes e imunomoduladoras. Dessa forma, Cos e Sanchez- Barcelo propuseram que o mecanismo de ação da MEL no câncer de mama envolveria: a ação hormonal, a ação antioxidante e a ação imunomoduladora.

Além do já citado trabalho de adenocarcinoma mamário em ratas induzido por DMBA (dimetilbenzoantraceno), destacam-se outros estudos in vivo, tais como a indução de alterações na função da glândula pineal obtida através de mudança na exposição à luz, a ablação cirúrgica e desnervação, através de gangliectomia cervical superior bilateral. Apesar da grande variação dos resultados dos estudos in vivo, há evidência experimental de que a MEL aumente a latência de tumores de mama e reduza o tamanho de adenocarcinomas mamários, embora existam dúvidas sobre seus mecanismos de ação.

Os efeitos da MEL foram bem estudados in vitro, utilizando a linhagem MCF-7 de células do câncer de mama. Essa linhagem originou-se da efusão pleural de uma mulher com carcinoma de mama metastático e continha receptores de estrogênio e progesterona. A MEL é capaz de inibir a proliferação das células MCF-7 com receptores MT1 (tipo 1 para MEL).

Estudos em humanos demonstraram que os níveis de MEL diminuem cerca de 50% em pacientes com tumores primários de mama em expansão, enquanto, em pacientes com tumores secundários os níveis são semelhantes aos de controles.

Estudos de administração de MEL a pacientes oncológicos sugeriram que 20mg/dia de melatonina oral podem amplificar a resposta terapêutica ao tamoxifeno em mulheres com câncer de mama metastático e induzir a regressão tumoral em pacientes que não respondem ao tamoxifeno isoladamente.

Enfim, o uso da MEL no tratamento do câncer de mama é muito promissor, mas há necessidade de realização de estudos randomizados com maior número de pacientes para que se tornem patentes suas melhores aplicações.


Câncer de Próstata

O câncer de próstata é o mais comum e a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer em homens norte-americanos. Sua incidência aumenta com a idade. Autópsias detectaram a doença em cerca de 64% dos homens com 60-70 anos. A doença já foi relacionada a fatores dietéticos, estilo de vida e andrógenos.
O tratamento da doença se baseia no estadiamento TNM (Tumor-Linfonodo-Metástase) da doença e pode envolver a prostatectomia radical, radioterapia, criocirurgia. No caso da doença metastática utiliza-se a terapia de privação androgênica através de administração de agonistas do LHRH (Hormônio Liberador do Hormônio Luteinizante), antiandrogênicos, ou orquiectomia.

Os níveis de MEL demonstraram-se baixos com os ritmos de secreção preservados em pacientes com câncer de próstata. Experimentos in vitro mostraram os efeitos oncostáticos da MEL sobre células das linhagens DU145 e LNCaP do câncer de próstata. O grupo de Sainz evidenciou que a redução significativa da proliferação celular da linhagem LNCaP não dependeu da presença de receptores para androgênios. Xi et al. confirmaram os efeitos da MEL na linhagem de células LNCaP in vivo (camundongos) e o envolvimento dos receptores MT1 em seu mecanismo de ação.

Outro estudo mostrou a queda de 50% dos níveis de PSA em metade dos pacientes tratados com a associação de LHRH e MEL100.

O tratamento com associação de MEL e restrição androgênica pode ser uma boa indicação no câncer de próstata avançado, mas seus estudos são ainda iniciais, aguardando-se resultados mais esclarecedores sobre o assunto.

Cânceres de Pulmão, Gástrico, Hepático e outros tumores

O uso da MEL já foi pesquisado em outras neoplasias, como a de pulmão, estômago e fígado. Houve dificuldades na demonstração dos efeitos benéficos do hormônio nestes primeiros estudos, possivelmente porque a MEL só foi testada em pacientes com doença metastática avançada.

A observação da melhoria da qualidade de vida dos pacientes tratados com a MEL justificou a realização de novos trabalhos. A evolução das pesquisas de Lissoni et al.culminou, em 1994, com o estabelecimento da primeira imunoterapia para câncer com resultados superiores aos da quimioterapia: o estudo envolveu 60 pacientes com câncer avançado de pulmão (câncer pulmonar de células não pequenas); metade recebeu o tratamento convencional, com cisplatina e etoposida; a outra metade foi tratada com IL-2 e MEL; o último grupo obteve melhores resultados, tanto na qualidade de vida, quanto na avaliação da evolução da doença. Ao final de um ano, 45% dos pacientes que receberam imunoterapia estavam vivos, enquanto apenas 19% dos que receberam quimioterapia ainda viviam.

Outro estudo foi realizado com 100 pacientes com câncer metastático pulmonar de células não pequenas, divididos em dois grupos: um recebeu quimioterapia somente com cisplatina e etoposida e o outro com as mesmas drogas associadas à MEL. Nenhum paciente que recebeu exclusivamente a quimioterapia estava vivo após 2 anos de estudo, enquanto a associação de MEL possibilitou a sobrevida de 5 anos de 3 pacientes. Além disso, a quimioterapia foi mais bem tolerada no grupo tratado com a MEL.

Estudos in vitro confirmaram os efeitos oncostáticos da MEL nos seguintes grupos de neoplasias: câncer endometrial, gástrico, de glândulas adrenais, de células renais, do cólon e retais. Pesquisas recentes demonstraram um efeito inibitório da MEL sobre a angiogênese tumoral em pacientes com tumores avançados.

Os efeitos oncostáticos da MEL foram reconhecidos em diversos grupos de neoplasias, com atenção especial aos pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas, possivelmente o primeiro tipo de tumor tratado com imunoterapia ao invés da quimioterapia.

MEL como adjuvante de terapias convencionais


O efeito mais marcante da MEL é sua capacidade de diminuir a inibição de células do sistema imunológico induzida pela quimioterpia. Inicialmente, foi demonstrado que os principais alvos do hormônio eram as células T helper tipo 2 e macrófagos e que o seu nível sérico era elevado pela administração de MEL. Além disso, a MEL aumenta a produção de IL-1, IL-6 e IL- 12 em monócitos.

Callaghan sugeriu que a MEL teria ação farmacológica sobre os mecanismos de estresse e a depressão em  pacientes oncológicos. É conhecida a relação entre processos psicológicos e o sistema imunológico. Os efeitos da MEL sobre o sistema imune seriam diretos, pelo estímulo de células imunes e citocinas, e indiretos, através da regulação das alterações psicológicas.

Sainz et al.relataram o efeito inibitório da MEL na apoptose de células imunes e nervosas, na apoptose
neuronal e o estímulo à apoptose de células neoplásicas.

Outro importante efeito da MEL é sua capacidade de diminuir os efeitos colaterais da quimioterapia oncológica. Estudos posteriores, em humanos, demonstraram que a MEL tem efeito protetor contra as reações adversas da quimioterapia, especialmente os efeitos mielossupressores e neurotóxicos. Em outros estudos preliminares se experimentou o uso da MEL como terapia adjuvante, com alguns resultados positivos. Wilson et al.demonstraram que a potência do tamoxifeno em inibir o crescimento de culturas MCF-7 do câncer de mama humano era ampliada 100 vezes quando ministrado após o uso de concentrações fisiológicas de MEL. Maestroni et al.demonstraram in vitro os efeitos positivos da MEL como estimuladora do crescimento de colônias de macrófagos e granulócitos, reduzindo os efeitos inibitórios do quimioterápico etoposida.

Estudos mais recentes confirmaram os efeitos protetores da MEL. Um deles demonstrou aumento da eficácia do tratamento do câncer colorretal metastático através do uso de MEL associada ao irinotecano. Outra investigação realizada com 20 pacientes com câncer pulmonar metastático, demonstrou melhora da atividade citotóxica contra o câncer e redução da anemia induzida pela cisplatina.

DISCUSSÃO


A utilização da MEL em pacientes oncológicos tem sido muito estudada in vitro e in vivo. Seus mecanismos de ação são hoje melhor compreendidos e envolvem principalmente sua capacidade de estimular a resposta imunológica, mas também estão relacionados à sua atividade bioquímica e metabólica.

Embora as pesquisas demonstrando os efeitos oncostáticos da MEL sejam encorajadoras, o seu uso mais promissor é, sem dúvida, como adjuvante de outras terapias. A maioria dos estudos demonstra melhoria da qualidade de vida, diminuição dos efeitos tóxicos da quimioterapia e potencialização dos efeitos de outras drogas. É necessária a realização de mais estudos para avaliar sua possível superioridade em relação à terapêutica oncológica clássica.

Diferentes tipos de neoplasias respondem diferentemente ao uso da MEL e, em humanos, ela só foi testada em casos de cânceres avançados e/ou metastáticos. O uso da MEL no câncer de mama foi uma das primeiras e mais bem estudadas aplicações terapêuticas do hormônio em pacientes oncológicos e se mostrou muito promissor.
Novos estudos esclarecerão dúvidas sobre os possíveis benefícios do uso da MEL associada à restrição androgênica nos cânceres de próstata. Diversas outras neoplasias já foram tratadas experimentalmente com a
MEL, como os cânceres de pulmão, gástrico e hepático. Os resultados dos últimos estudos de pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas demonstraram superioridade do tratamento com a MEL associada à
quimioterapia quando comparada à quimioterapia isolada. 

Os efeitos benéficos da MEL sobre a qualidade de vida e protetores em relação aos efeitos adversos dos esquemas de quimioterapia já foram confirmados por sucessivos trabalhos e podem ser considerados com alguma segurança. Os efeitos protetores da MEL não alteram os efeitos terapêuticos dos quimioterápicos e, em vários casos, os potencializam.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
São 117 e podem ser verificadas no arquivo completo no endereço:

http://www.inca.gov.br/rbc/n_51/v01/pdf/revisao2.pdf